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奥铂与胃癌的治疗

2018-04-04

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导读:观察奥铂对胃癌OCUM-2MD3细胞体外的细胞毒活性,以及对胃癌腹膜移植模型的体内抗肿瘤作用。

  本研究体外细胞毒试验结果表明,浓度分别为100、25、6.25、1.56、0.39μg/ml的L-OHP与CDDP相比较,对胃癌OCUM-2MD3细胞的体外细胞毒活性均明显增加(P<0.01);其二者IC50 值相比较,L-OHP IC 50 前景。

  蛋白质交联,使DNA损伤,破坏DNA复制,造成细胞毒性作用,使细胞死亡 [3] 。奥沙利铂的化学结构与顺铂不同,顺铂氨基被1,2-环己熔基锘团(DACH)代替。DACH-铂复合体抑制DNA作用更加强烈,与DNA结合速率快10倍以上,且结合牢固,故其阻断DNA复制和转录的作用更加强烈。在体外及活体内的临床前研究表明,对结肠癌、肺癌、肾癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、神经胶质瘤、中枢神经系统癌以及白血病细胞系的细胞毒作用明显高于顺铂;对于前列腺癌和黑色素瘤细胞的体外瘤活性与顺铂接近,对耐顺铂细胞系A2789/CP和L1210/DDP均显示抑瘤作用,表明奥沙利铂与顺铂之间无交叉耐药性,并且毒性低于顺铂。奥沙利铂破坏DNA的结构和功能与阻碍DNA合成的5-FU联合形成 互补抑制的协同效果,而且对5-FU耐药的肿瘤仍有效 [4~6] 。奥沙利铂的这些特点使研究者们对其进行了广泛而深入的研究。

  3 讨论

  注:与NS组比较 ˇ

  表2 L-OHP、CDDP对裸鼠胃癌细胞腹膜移植模型的干预 (ˉx±s)

  2.2 L-OHP、CDDP对裸鼠胃癌细胞腹膜移植模型的干预 见表2。本研究对胃癌腹膜移植模的体内抗肿瘤作用的试验结果显示,与NS对照组相比,L-OHP、CDDP对胃癌细胞腹膜种植转移模型裸鼠治疗后其各组生存期明显延长,腹围明显减小,腹水均消退(P<0.01);与正常对照组 相比,上述指标无明显差异。表明L-OHP三组剂量对裸鼠胃癌细胞腹膜种植转移模型均有较强的抗肿瘤作用,其腹腔注射对胃癌晚期具有很强的消腹水作用,其最低剂量优于CDDP中剂量的效果。

  注:与CDDP组比较 ˇ

  表1 不同浓度L-OHP、CDDP干预胃癌细胞后细胞毒活性的变化

  2.1 体外细胞毒活性测定 见表1。本结果显示,L-OHP 与CDDP相比,对胃癌OCUM-2MD3细胞的体外细胞毒活性均明显增加(P<0.01);其两者IC 50 值相比较,

  2 结果

  1.4 L-OHP对胃癌腹膜移植模型裸鼠的抑瘤实验 本文在预实验中证实,当每只裸鼠接种OCUM-2MD3细胞数为5×10 6 时,肿瘤发生率为100%。48只裸鼠,腹腔注射生长良好的胃癌OCUM-2MD3细胞株(5×10 6 /0.2ml),建立腹膜种植模型。随机分6组,即正常对照组(不接种瘤细胞)4.5mg/kg、NS对照组、CDDP组(4.5mg/kg)、L-OHP组(不同浓度9mg/kg、4.5mg/kg、2.25mg/kg)。于接种后15天腹腔给药(隔日一次,共3次),观察记录动物存活情况,以接种瘤细胞后生存35天为治愈标准。组间存活时间的差异显著性以t检验进行。体内药效试验在同一条件下进行3次。

  1.3 体外细胞毒活性测定 采用噻唑蓝还原法(MTT法)。取在DMEM,10%胎牛血清培养液中处于对数生长期的人胃癌OCUM-2MD3细胞,经0.25%胰蛋白酶消化后,用D-Hanks配成3×106 /ml癌细胞悬液,接种于96孔培养板中,180μl/孔。加入L-OHP或CDDP液(浓度分别为100、25、6.25、1.56、0.39μg/ml),20μl/孔。对照组加等体积生理盐水,空白对照组只加培养液而不加化疗药。每组设3复孔,置37℃、5%CO 2 培养箱中培养24h后,加入MTT液10μl(美国Sigma产品,用PBS液配成5mg/ml),继续培养4h后吸弃上清,加入二甲基亚砜(DMSO)100μl。将培养板置酶联免疫检测仪(BICELL2010全自动酶标仪)在630nm波长处测光密度值(OD值),按以下公式计算抑制率并求出IC 50 值。抑制率(%)=(对照组平均OD值-实验组平均OD值对照组平均OD值-空白对照组平均OD值)×

  1.2 靶细胞及动物 人胃癌OCUM-2MD3腹膜移植瘤细胞株,由日本大分医科大学外一科八代正和教授惠赠,裸鼠皮下移植率100%,传代稳定。 BALB/c-nu/nu裸鼠,雌性,鼠龄4周,体重18~20g,SPF环境饲养,购于北京中国医科院肿瘤研究所动物中心,动物合格证:SCXK11-00-0005。

  1.1 药物 (1)L-OHP(批号,02042812)为类白色粉末,江苏连云港制药提供,用前以无菌生理盐水配置。(2)CDDP(批号,020307)为白色粉末,山东德州制药厂生产,用前加无菌生理盐水后在50℃水浴温热助溶,配成所需浓度。

  1 材料与方法

  奥铂与胃癌的治疗,胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一,其发病率居各种肿瘤之首。晚期胃癌预后差,复发转移后化疗效果不理想。多年来,5-FU一直是治疗胃癌的首选药,但治疗胃癌的近期有效率不高,顺铂(CDDP)严重的肾毒性也限制了其临床应用,卡铂(CBP)的疗效并不优于CDDP。奥沙利铂(oxalato platinum trans-1-1,2-dia-moinocyclohexane,L-OHP)是一个第三代的新型铂类化合物,以其高效、低毒的特性脱颖而出,使胃癌化疗的有效率进一步提高。国内外研究显示奥沙利铂对大肠癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌等均有效,而其治疗胃癌的研究正逐渐成为热点 [1] 。我们通过观察奥沙利铂对胃癌腹膜移植瘤细胞株OCUM-2MD3体外的细胞毒活性,以及对胃癌腹膜移植模型的体内抗肿瘤作用,并与第一代的细胞毒广谱抗癌药CDDP比较,探讨其对晚期胃癌的化疗效果。奥铂与胃癌的治疗,现报告如下。

[关键词: 奥铂 胃癌治疗 ]

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